Mujeres y hombres no son iguales ante esta enfermedad neurodegenerativa. La culpa la tiene una variante del gen ApoE4
Ser portador de una copia del gen ApoE4 parece conferir un mayor riesgo de desarrollar alzhéimer en las mujeres que en los varones. Un equipo de la Universidad de Stanford, en EE.UU., ha llegado a esta conclusión tras analizar los datos sobre un gran número de personas mayores a las que se controló durantes años y que, en la mayoría de los casos, desarrolló deterioro cognitivo leve, que conduce al alzhéimer en muchos casos. Su investigación se publica en «Annals of Neurology». El hallazgo tiene importantes implicaciones desde varios ámbitos: en primer lugar para la investigación genética de esta enfermedad, pero también para los posibles tratamientos médicos y en el diseño de ensayos clínicos y, por supuesto, para los pacientes.
La enfermedad de Alzheimer, un síndrome neurológico progresivo que merma la memoria y la capacidad de razonar, aumenta de manera exponencial después de los 65 años. Los datos muestran que el número de mujeres con alzhéimer es muy superior al de los hombres, debido, en parte, a que las mujeres viven más, pero la mayor longevidad explica sólo una parte del aumento de la susceptibilidad de las mujeres a la enfermedad. «Incluso después de tener en cuenta la mayor supervivencia de las mujeres, éstas parecen estar en mayor riesgo», señala el autor principal del estudio, Michael Greicius.
Su equipo ha analizado los registros de más de 8.000 personas, la mayoría de ellas mayores de 60 años, que fueron monitorizadas a lo largo de los años en distintos centros de alzhéimer de EE.UU. Los datos se almacenaron en dos grandes registros. En el primero, los investigadores analizaron las evaluaciones clínicas de 5.000 personas cuyos resultados fueron normales al principio y a 2.200 personas que inicialmente habían mostrado signos de deterioro cognitivo leve. En ambos grupos, ser portador de ApoE4 aumentaba la probabilidad de enfermedad de Alzheimer, tal y como se esperaba.
Sin embargo, un análisis más detallado reveló que entre los que inicialmente parecían normales, el aumento en el riesgo de padecer alzhéimer era mucho mayor en las mujeres portadoras de ApoE4 que en los hombres; además, éstas duplicaban el riesgo de enfermedad frente a las mujeres sin dicho gen. «Nuestro estudio mostró que ser portador una copia de la variante de ApoE4 confiere un riesgo considerable de enfermedad de Alzheimer en las mujeres, pero no en los hombres», explica Greicius.
La segunda base de datos, 1.000 pacientes, contiene información de pruebas de imagen y mediciones de varias sustancias bioquímicas del líquido espinal que pueden servir como biomarcadores útiles de deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer. Su análisis no sólo confirmó el efecto diferencial de ApoE4 sobre las mujeres frente a los hombres, sino que también ofreció información que puede ayudar a comenzar a explorar, y tal vez algún día explicar, los mecanismos moleculares que vinculan ApoE4 al alzhéimer.
Gen conocido
Existen tres variedades del gen APoE: ApoE2, ApoE3 y ApoE4. Y como resultado, también hay tres versiones de la proteína que el gen especifica. La mayoría de las personas son portadoras de dos copias de la variante del gen ApoE3, una de cada progenitor, pero alrededor de una de cada cinco personas lleva al menos una copia de ApoE4, y un pequeño porcentaje tiene dos copias ApoE4. Muchos estudios han confirmado que ApoE4 es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, con una sola copia de ApoE4 duplica o cuadriplica dicho riesgo, mientras que ser portador de dos copias confiere un riesgo diez veces mayor.
Uno de estos estudios, publicado en 1997 en «The Journal of the American Medical Association», sugiere que las mujeres portadoras de ApoE4 tienen un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer que los hombres que también portar esta variante. Pero por diversas razones no se profundizó en este campo de investigación. Ya en 2012, un estudio de imagen realizado por el equipo de Greicius mostró diferencias en la función cerebral en las mujeres frente a los hombres portadores de ApoE4, incluso cuando eran todavía completamente asintomáticas. «La conectividad cerebral en los hombres ApoE4 no difirió mucho de ser normal, mientras que la de las mujeres ApoE4 sí. Eso me convenció de que este es un fenómeno real», señala el investigador.
Los científicos que diseñan nuevos medicamentos para la enfermedad de Alzheimer ya estén prestando mucha atención a si los participantes en sus ensayos clínicos tienen una copia de la variante de ApoE4, puesto que estudios previos han mostrado un efecto diferencial sobre los que llevan el gen frente a los que no son portadores. Según Greicius, a tenor de estos nuevos datos, harían bien también en diferenciar el efecto de un fármaco candidato en las mujeres que tienen el gen ApoE4 frente al de los hombres.
Además, apunta el experto, los investigadores básicos pueden preguntarse por qué existe esa diferencia, puesto que el esfuerzo por responder a esa pregunta puede revelar un importante mecanismo molecular o un conjunto de ellos que explique el efecto diferencial, propone este experto. Para Greicius, la diferencia del efecto de ApoeE4 entre el hombre y la mujer implica que los médicos deben realizar diferentes enfoques para los pacientes con esta variante del gen en función de su sexo.
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